Описание
состав
действующее вещество: деносумаб;
1 мл раствора содержит 60 мг деносумабу;
вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20 (только в предварительно заполненном шприце), вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержит посторонних частиц.
Фармакологическая группа
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТХ M05B X04.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активации его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL / RANK подавляет образование остеокластов, ухудшает их функционирования и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.
Лечение препаратом Пролиа быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей — С-телопептида коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) — через 3 дня. Пониженный уровень СТХ и сохраняется в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает оборачиваемость эффектов деносумабу относительно ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.
Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования лечения уровень ингибирования CTX деносумабом был подобным тому, который наблюдался у пациентов, впервые начали лечение этим препаратом.
иммуногенность
По данным клинических исследований при применении препарата Пролиа не наблюдалось выработки нейтрализующих антител. Менее 1% пациентов, лечившихся деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетику, токсичность или клинический эффект.
Фармакокинетика.
После подкожного введения в дозе 1,0 мг / кг, что примерно соответствует дозе 60 мг, концентрация, основываясь на показателях AUC (площадь под кривой «концентрация / время»), составляла 78% от уровня, полученного при введении той же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумабу максимальная концентрация в сыворотке крови деносумабу (C max ), что составляет в среднем 6 мкг / мл (диапазон — 1-17 мкг / мл) достигается в среднем за 10 дней (диапазон — 2-28 дней).После достижения C max сывороточный уровень препарата снижается в течение 3 месяцев (диапазон — 1,5-4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения составляет 26 дней (диапазон — 6-52 дней). В 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не обнаруживался.
В ходе исследований дозозависимости был обнаружен нелинейный связь фармакокинетики препарата с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы, но приблизительное пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг.
При многократном применении деносумабу в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумабу не влияло формирования связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумабу.
Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшение экспозиции препарата учитывая показатели AUC и C max . Однако такая тенденция не считается клинически значимым, поскольку фармакодинамический оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличением минеральной плотности костей, которые были постоянными в разных весовых категориях больных.
Как природный иммуноглобулин деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов, поэтому ожидается, что метаболизм деносумабу будет осуществляться обычными путями выведения из организма иммуноглобулинов, будет обусловливать его деградацию к малым пептидов и отдельных аминокислот.
Данные доклинических исследований
При экспозиции макак в течение беременности при дозировке на уровне AUC (площадь под кривой «концентрация / время»), до 100 раз выше, чем у человека (60 мг каждые 6 месяцев), деносумаб не влиял на фертильность.
В исследовании у макак, которым вводили деносумаб течение первого триместра беременности, при дозировке на уровне AUC, до 99 раз выше дозы у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено отрицательного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучались.
В другом исследовании у макак, которым вводили деносумаб течение беременности при дозировке на уровне AUC, в 119 раз выше дозы у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровня мертворождения и постнатальной летальности; нарушение роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижения неонатального роста плода. Развитие молочных желез макак не отличался от нормы.
Исследования на нокаутных мышах (генетически модифицированные мыши, у которых RANKL, что является мишенью для деносумабу, отключено из-за удаления гена) позволяют предположить, что отсутствие RANKL влияет на созревание молочных желез, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов.
Специальные группы больных
В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждающихся в диализе, уровень почечной недостаточности не влияет на фармакокинетику деносумабу.
Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В общем моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будете иметь влияния на фармакокинетику деносумабу.
Фармакокинетика препарата у пациентов пожилого возраста не определялась.
показания
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузе препарат Пролиа значительно уменьшает риск переломов позвонков, переломов нехребцевои локализации и переломов бедра.
Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов позвонков, которые получают гормоносупресивну терапию в связи с раком предстательной железы.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Гипокальциемия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Клинических данных относительно взаимодействия деносумабу и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.
По данным исследования, у женщин в постменопаузе, которые были переведены с предшествующей терапии алендронатом на лечение деносумабом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумабу не изменились после предыдущего применения алендроната.
В исследовании взаимодействия было установлено, что препарат Пролиа (60 мг подкожно) не влияет на фармакокинетику мидазолама, что метаболизируется с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния препарата на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом.
